La biographie vasarienne commence par faire état de la pauvreté du Pérugin, créant une forme d’empathie envers l’artiste méritant. Parti de rien, il s’enrichit progressivement, se mettant ainsi à l’abri de toute forme de besoin alimentaire et matériel. Concernant son état civil, Vasari nous confie ne connaître que le prénom du peintre, Pietro, et que son nom n’est qu’une adaptation de celui de sa ville natale, Pérouse (Perugia en italien). Confié à un peintre de Pérouse par son père, Pietro put acquérir les rudiments de la technique picturale, avant de se former en étudiant les œuvres de Piero della Francesca et de Verrocchio, dont il a été l'élève à Florence entre 1470 et 1472, en compagnie de Léonard de Vinci[]. Il travailla principalement en Ombrie, à Florence et à Rome, mais également à Lucca, Bologne, Venise, Crémone, Ferrare et Milan. Vasari cite également l’Espagne, étendant par conséquent sa renommée à l’Europe frontalière de la péninsule italienne. Parmi ses œuvres de jeunesse on distingue les Scènes de la vie de saint Bernard (1473), L'Adoration des Mages (1476) et différentes Vierges dispersées dans de nombreux musées d'Europe qui ont longtemps été attribuées à Verrocchio. Vasari fait une longue digression sur l’église dei Frari de Pérouse, où il décrit l’église dans son intégralité architecturale, situant les œuvres du Pérugin à l’intérieur de l’édifice. Cette description pouvant paraître inutile dans le cadre d’une biographie consacré à un peintre en particulier, redonne une dimension aux œuvres de l’artiste, et leur offre en quelque sorte un toit, comme pour cautériser la misère dans laquelle vivait auparavant Pietro Perugino. De même que Vasari excuse Pietro Perugino pour un tableau d’autel représentant la Crucifixion qui se fissura peu de temps après l’avoir peinte. Vasari argue que l’artiste ne connaissait pas encore suffisamment la technique de la peinture à l’huile qui faisait tout juste son entrée dans le milieu artistique italien. Entre 1480 et 1482, le Pérugin contribue aux fresques de la Chapelle Sixtine avec d'autres grands maîtres de l'époque.Il y peint trois scènes, dont deux en collaboration avec Pinturicchio (le Baptême du Christ et Moïse voyageant en Égypte). S'affranchissant peu à peu de l'exemple de Piero della Francesca, il privilégie dans ses compositions la clarté, l'équilibre et le classicisme des formes. Dans les œuvres du Pérugin, comme dans celles du Pinturicchio ou du jeune Raphaël (qui a justement été son élève), le paysage n'est pas considéré comme un simple élément décoratif à l’arrière-plan du tableau, mais un élément fondamental à l’architecture de la toile. Un dialogue doit s'établir entre le paysage et les figures au premier plan, visant à inscrire celles-ci dans un vaste espace, selon des rapports harmonieux. Cette interprétation a pour effet de permettre au peintre de trouver dans son tableau un équilibre parfait entre l'évocation du réel et la construction mentale. Vasari lui confère une image d’artiste-pèlerin et en fait une sorte de prophète répandant la bonne parole avec son pinceau. En 1485, il est nommé citoyen d'honneur de Pérouse. Lorsque sa réputation est établie, son activité devient débordante. Il ouvre deux ateliers — l'un à Pérouse, l'autre à Florence — pour faire face aux nombreuses commandes qui lui sont confiées. Ses productions se multiplient, mais perdent parfois en qualité, lorsqu’il n’a plus le temps d’en assurer en partie la réalisation. Il demeure  malgré tout le meilleur peintre de l'Italie de son temps comme le note Agostino Chigi, en 1500 : « Perugino [...] è il meglio mastro d’Italia ». Vasari le décrit comme un grand seigneur qui acquit de nombreux biens immobiliers. Il nous plonge également dans son intimité en révélant que le Pérugin eut une épouse et des enfants. Même lacunaire, cette information personnelle n’apparaît toutefois pas dans la vie de tous les artistes cités par Vasari. Dans les dernières années de sa vie, il travaille intensément pour les principales églises d’Ombrie et de Toscane. En 1503, Isabelle d'Este lui commande Le Combat de l'Amour et de la Charité pour son studiolo au palais ducal de Mantoue. En 1508, le pape Jules II lui confie la décoration de la voûte de la chambre de l'Incendie du Borgo au Vatican. À partir de cette date, il travaille à Pérouse et dans ses environs, et on constate un certain appauvrissement du style et une répétition de ses plus grandes compositions. Il meurt de la peste en 1523.